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管敏鑫教授课题组发表研究成果揭示线粒体tRNA转录缺陷导致原发性高血压的致病新机理

发布日期:2019年08月28日 17:06:00 来源:
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近日,浙江大学遗传学研究所管敏鑫教授课题组在国际权威学术期刊《核酸研究》(Nucleic Acids Research)在线发表了线粒体tRNA转录缺陷导致原发性高血压的最新研究成果(原文链接:https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkz742/5555676),首次揭示了线粒体基因组重链和轻链的非对称性转录机制,为高血压的致病机制研究提供了新的视角。

高血压分为原发性和继发性,其中原发性高血压占总发病人群的95%,影响着我国逾三亿人口的健康。高血压可影响心、脑、肾等器官的功能,最终导致这些器官功能衰竭。原发性高血压病因复杂,可由遗传、环境及其相互作用而致病。在前期研究中,管敏鑫教授在国际上率先发现多种线粒体tRNA基因突变与原发性高血压相关,相关研究成果在Circulation Research、Hypertension Molecular and Cellular Biology和JBC等国际权威杂志上发表了系列性论文,引起了心血管医学专家及公众的普遍关注和新华社、CNN、BBC和路透社等多家媒体的报道。

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本研究始于管敏鑫教授团队对北京地区高血压患者进行的线粒体基因突变的大规模筛查研究。在呈母系遗传特征的高血压家系中鉴定出了m.4401A>G突变,该突变位于线粒体转录重链的tRNAMet和转录轻链的tRNAGln基因之间,但其致病机理尚不明确。在本研究中,团队成员通过构建了携带m.4401A>G突变的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)转线粒体细胞系,用生物化学、细胞学等一系列方法,首次阐明了线粒体基因组轻重链的非对称性转录机制:m.4401A>G突变引发的tRNAGln 5’端前体的剪切缺陷,影响了所有轻链编码的8个tRNA及ND6的转录后处理;同时该突变导致的tRNAMet 5’端前体的剪切缺陷仅影响tRNAMet转录后处理,而不影响其他重链编码的13个tRNA、12个mRNA和2个rRNA的转录后处理。可以这样比喻,转录子好比放在袋子中的一串珍珠项链,我们可以以两种方式将珍珠取出进行剪切,可以每露出一颗珍珠便对其剪切(重链),也可以将整串项链拿出后从头逐个剪切(轻链)。

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研究结果显示,m.4401A>G突变影响了整条线粒体轻链转录本的表达,进而导致线粒体蛋白的合成缺陷以及活性氧的增加。线粒体功能缺陷促进了内皮细胞的自噬,降低了迁移能力和成血管能力,引起了血管内皮功能紊乱,最终导致高血压的发生。本研究揭示了原发性高血压中的新的致病机制,也为相关疾病的机制研究与精准诊疗提供了新视角和新思路。

该研究获得国家自然科学基金和科技部重点研发计划等项目的支持。博士生赵晓旭(现在浙江大学医学院附属儿童医院)为本文的第一作者,崔丽梅和肖云等研究生参加了这项研究,浙江大学遗传学研究所管敏鑫教授和蒋萍萍教授为本文通讯作者。


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